В 1567 году отправился в плавание в Гвинею и Вест-Индию, командуя кораблём в работорговой экспедиции своего родственника Джона Хокинса. В ходе этой экспедиции корабли англичан подверглись нападению испанцев, и большая их часть была потоплена. По разным сведениям уцелело от одного (корабль Дрейка) до трёх кораблей. В 1572 году отправился в собственную экспедицию в Испанские владения в Вест-Индии, захватил город Номбре де Диас на Панамском перешейке, захватил корабли в гавани Картахены, сжёг Портобелло. В ходе этого рейда Дрейк несколько раз пересёк по суше Панамский перешеек и захватил испанский «Серебряный караван» (около 30 тонн серебра). 9 августа 1573 Дрейк вернулся в Плимут знаменитым. 15 ноября 1577 года Дрейк был отправлен королевой Елизаветой в экспедицию к тихоокеанскому побережью Америки. Официальной целью путешествия было открытие новых земель, в частности Австралии. На самом деле Дрейк должен был награбить как можно больше испанского золота и с этим грузом вернуться в Англию. Френсис отправился в это путешествие на 100 тонном флагмане «Пеликан», который сопровождали ещё четыре корабля. Не заходя в Магелланов пролив, Дрейк первым обошёл Огненную Землю, тем самым выяснив, что она не является частью южного континента (хотя первенство Дрейка оспаривается). После того, как флагман «Пеликан» единственный из всех судов «пробился» к Тихому океану, он был переименован в «Золотую лань». Дрейк прошёл вдоль тихоокеанского побережья, атакуя испанские порты, такие как Вальпараисо, и исследовал побережье значительно севернее испанских колоний, приблизительно до современного Ванкувера. 17 июня 1579 Дрейк высадился, как предполагается, в районе Сан-Франциско (по другой гипотезе, в современном Орегоне) и объявил этот берег английским владением («Новый Альбион»). После пополнения провизии и ремонта, Дрейк пересёк Тихий океан и вышел к Молуккским островам. Обойдя Африку, Дрейк вернулся в Англию 26 сентября 1580 года, привезя сокровищ на 600 000 фунтов. За эту экспедицию Дрейк был удостоен рыцарского звания. В 1588 году был одним из английских адмиралов, которые разбили испанскую «Непобедимую армаду». После этого Дрейк предложил Елизавете I английской напасть на Лиссабон. Англичане, возглавляемые Дрейком, захватили бы Лиссабон, но у него не было осадных орудий. После этого он потерял благосклонность королевы. Умер от дизентерии, на рассвете, 28 января 1596 года.